แบคทีเรียดื้อยา หรือเชื้อดื้อยา

แบคทีเรียดื้อยา หรือ เชื้อดื้อยา คือ ภาวะที่เชื้อแบคทีเรียต่อต้านยาปฏิชีวนะ จัดเป็นปัญหาที่สำคัญทางการแพทย์ และสาธารณสุขทั่วโลก รวมทั้งประเทศไทย เนื่องจากจะส่งผลกระทบโดยตรงถึงคุณภาพชีวิตของประชาชน หนังสือเล่มนี้ ผู้เขียนได้เขียนขึ้นมาโดยรวบรวมเนื้อหาจากหลายแหล่ง ไม่ว่าจะเป็น ตำรา หนังสือ บทความทางวิชาการ หรือบทความวิจัยต่างๆ นอกจากนี้ ผู้เขียนยังได้นำองค์ความรู้ที่ได้รับจากการทำงานวิจัยมาเรียบเรียงอย่างเป็นลำดับขั้นตอน เพื่อใช้ประกอบในการเรียนการสอนในรายวิชา หรือการทำวิทยานิพนธ์ที่เกี่ยวข้องกับเชื้อแบคทีเรียดื้อยา

เนื้อหาของหนังสือเล่มนี้แบ่งได้เป็น 6 บท โดยใน 2 บทแรกกล่าวถึง ความรู้พื้นฐานของยาต้านจุลชีพและกลไกการดื้อยา อีก 2 บท เป็นเรื่องของการดื้อยาในแบคทีเรียก่อโรคที่พบบ่อย เนื่องจากเชื้อแบคทีเรียดื้อยาไม่ได้พบในผู้ป่วยเพียงในโรงพยาบาลเท่านั้น แต่พบในชุมชนมากขึ้นดังนั้น ใน 2 บทสุดท้าย ผู้เขียนจึงได้เพิ่มเติมข้อมูลเกี่ยวกับแบคทีเรียดื้อยาในแหล่งต่าง ๆทั้งในโรงพยาบาล ชุมชน สัตว์ และสิ่งแวดล้อม การเป็นพาหะเชื้อดื้อยาของคนในชุมชนเพื่อให้ผู้อ่านสามารถเรียนรู้ และทำความเข้าใจเกี่ยวกับแบคทีเรียดื้อยาในโลกปัจจุบันได้ดียิ่งขึ้น

1. ยาต้านจุลชีพ

ยาต้านจุลชีพคือ สารที่มีฤทธิ์ในการทำลาย หรือยับยั้งการเจริญของเชื้อแบคทีเรียยาต้านจุลชีพหลายชนิดสร้างมาจากเชื้อแบคทีเรียในดิน (โดยเฉพาะแบคทีเรียในจีนัส Streptomyces spp., Actinomyces spp., Bacillus spp.) และเชื้อรา (Penicillium spp., Cephalosporium spp.) ยาบางชนิดได้มาจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของสารที่ได้จากธรรมชาติ เรียกว่ายาต้านจุลชีพกึ่งสังเคราะห์ (semisynthetic drug) เพื่อให้ได้คุณสมบัติตามที่ต้องการ เช่น มีความเป็นพิษต่ำ มีความเสถียรมากขึ้น หรือยาบางชนิดได้จากการสังเคราะห์ทางเคมีในห้องปฏิบัติการ (chemotherapeutic drug)

ยาต้านจุลชีพบางชนิดมีฤทธิ์ฆ่าหรือทำลายเชื้อ (bactericidal activity) ในขณะที่ยาบางชนิดมีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญของเชื้อ แต่ไม่สามารถทำลายเชื้อได้ (bacteriostatic activity) และให้ระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ เช่น กระบวนการฟาโกไซโตซิส ทำหน้าที่ทำลายเชื้อ ขอบเขตในการออกฤทธิ์ (spectrum of activity) ของยาต้านจุลชีพ มี 2 แบบ คือ ยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์กว้าง (broad-spectrum activity) และยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์แคบ (narrow-spectrum activity) ยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์กว้างคือ ยาที่สามารถทำลายหรือยับยั้งแบคทีเรียได้หลายชนิด เช่นยา tetracycline มีฤทธิ์ทำลายเชื้อแบคทีเรียแกรมบวก แกรมลบ รวมทั้ง Rickettsia spp.และ Mycoplasma spp. ส่วนยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์แคบ คือยาที่มีฤทธิ์ทำลายหรือยับยั้งแบคทีเรียได้จำกัด เช่น ยา vancomycin ซึ่งเป็นยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์ทำลายแบคทีเรียแกรมบวกเท่านั้น เนื่องจากโมเลกุลของยามีขนาดใหญ่ ไม่สามารถแพร่ผ่านผนังชั้นนอกของแบคทีเรียแกรมลบได้

ยาต้านจุลชีพที่ใช้ในการรักษาโรคติดเชื้อจากแบคทีเรีย

ยาต้านจุลชีพที่ใช้ในปัจจุบัน แบ่งออกได้เป็น 5 กลุ่ม ตามกลไกการออกฤทธิ์ ดังนี้

1. ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ (Inhibitor of cell wall synthesis)
2. ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างโปรตีน (Inhibitor of protein synthesis)
3. ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างกรดนิวคลิอิค (Inhibitor of nucleic acid synthesis)
4. ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างเมทาโบไลท์ที่จำเป็น (Inhibitor of essentialmetabolite synthesis)
5. ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการทำงานของเซลล์เมมเบรน (Inhibitor of cell membrane function)

ตัวอย่างยาต้านจุลชีพในกลุ่มต่าง ๆ

ยาต้านจุลชีพแบ่งได้เป็น 5 กลุ่ม ตามกลไกในการออกฤทธิ์ ได้แก่ ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างโปรตีน ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างกรดนิวคลิอิค ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างเมทาโบไลท์ที่จำเป็นและยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการทำงานของเซลล์เมมเบรนPABA: para-aminobenzoic acid; THFA: tetrahydrofolic acidLSPP: lincosamide, streptogramin, phenicol, pleuromutilin

2. กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพในเชื้อแบคทีเรีย

การดื้อยาต้านจุลชีพในเชื้อแบคทีเรีย เกิดจากการที่เชื้อแบคทีเรียมีการปรับตัวด้วยวิธีการต่าง ๆ ทำให้เชื้ออยู่รอดได้ในสภาวะที่มียาต้านจุลชีพ แบ่งได้เป็น 2 แบบ ได้แก่การดื้อยาโดยธรรมชาติ (intrinsic หรือ natural resistance) คือ การดื้อยาที่มีในเซลล์แบคทีเรียอยู่แล้ว และการดื้อยาที่ได้รับมาภายหลัง (acquired resistance) การดื้อยาที่ได้มาภายหลังนั้น อาจเกิดจากการกลายพันธุ์ (spontaneous mutation) บนโครโมโซม ทำให้เกิดการดื้อยา ซึ่งการกลายพันธุ์เพียงตำแหน่งเดียวก็อาจทำให้เกิดการดื้อยาได้ เช่น การดื้อยา fluoroquinolone การดื้อยาบางชนิดอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในหลายตำแหน่งบนโครโมโซมตัวอย่างเช่นการดื้อยา penicillin หรือ tetracycline ซึ่งกระบวนการกลายพันธุ์นั้นอาจใช้เวลานาน ทำให้การดื้อยาที่เกิดจากการกลายพันธุ์บนโครโมโซมพบไม่บ่อยนัก ส่วนใหญ่แล้วการดื้อยาที่ได้รับมาภายหลัง มักเกิดจากการที่แบคทีเรียได้รับยีนดื้อยามาจากภายนอกเซลล์ (acquisition of new gene) โดยผ่านทางการถ่ายทอดยีนในแนวราบซึ่งมีรายละเอียดดังนี้

3. กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพในเชื้อแบคทีเรียแกรมบวกที่พบบ่อย

ปัจจุบัน มีรายงานของโรคติดเชื้อแบคทีเรียดื้อยาต้านจุลชีพเพิ่มมากขึ้นทั่วโลกโดยเกิดจากการที่เชื้อมีการปรับตัวในหลาย ๆ วิธี เพื่อที่จะทำลายหรือลดประสิทธิภาพของยา การดื้อยาอาจเกิดขึ้นเองตามธรรมชาติของเชื้อนั้น ๆ หรืออาจเกิดภายใต้แรงกดดันจากการใช้ยาต้านจุลชีพ (selective pressure) เชื้อแบคทีเรียหลายสปีชีส์มีการดื้อยาหลายขนาน (multidrug resistance) ซึ่งเป็นปัญหาสำคัญทางการแพทย์และสาธารณสุข นอกจากนี้ยังพบว่าเชื้อดื้อยามีการแพร่กระจายอย่างรวดเร็วทั้งในโรงพยาบาลและในชุมชน ส่งผลให้ค่าใช้จ่ายในการรักษา อัตราการทุพพลภาพ และอัตราการตายสูงขึ้น ในบทนี้จะขอกล่าวถึงกลไกการดื้อยาในแบคทีเรียแกรมบวกดื้อยาที่พบบ่อย ได้แก่ Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. และ Staphylococcus aureus

4. กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพในเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่พบบ่อย

แบคทีเรียแกรมลบดื้อยาต้านจุลชีพที่มีีความสำคัญทางการแพทย์ และเป็นสาเหตุของโรคติดเชื้อในคนที่พบได้บ่อย ได้แก่ Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa และ Acinetobacter baumannii

Enterobacteriaceae

เชื้อแบคทีเรียในวงศ์ Enterobacteriaceae เป็นแบคทีเรียแกรมลบ รูปท่อนมีการดำรงชีวิตแบบใช้หรือไม่ใช้ออกซิเจนก็ได้ (facultative anaerobe) เจริญเติบโตง่ายพบได้ทั่วไปในสิ่งแวดล้อม รวมทั้งเป็นเชื้อประจำถิ่นในลำไส้ของคนและสัตว์หลายชนิด ตัวอย่างของเชื้อในกลุ่มนี้ ได้แก่ Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Morganella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. โดยเชื้อที่เป็นสาเหตุของโรคติดเชื้อในคนที่พบบ่อยได้แก่ E. coli และ Klebsiella pneumoniae เชื้อในวงศ์ Enterobacteriaceae เป็นสาเหตุสำคัญของการติดเชื้อทั้งในโรงพยาบาลและชุมชน โดยพบว่าทำให้เกิดการติดเชื้อในคนและสัตว์ในหลายระบบของร่างกาย เช่น การติดเชื้อที่ผิวหนัง ระบบทางเดินอาหาร ทางเดินปัสสาวะ ทางเดินหายใจ รวมไปถึงการติดเชื้อในช่องท้อง ระบบประสาท และในกระแสเลือด ฯลฯ ปัจจุบันมีรายงานการพบเชื้อ Enterobacteriaceae ดื้อยาหลายขนานเกิดขึ้นจำนวนมากทำให้การรักษาไม่ได้ผล กลไกการดื้อยาแต่ละชนิดก็จะต่างกันออกไป ในบทนี้จะกล่าวถึงกลไกการดื้อยา beta-lactam และ colistin

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa เป็นแบคทีเรียแกรมลบ รูปท่อน มีการดำรงชีวิตแบบใช้ออกซิเจนเท่านั้น (obligate aerobe) พบได้ทั่วไปในสิ่งแวดล้อม พืช สัตว์ คน เจริญได้แม้ในที่ที่มีสารอาหารจำกัด สามารถสร้างสารพิษ และเอนไซม์หลายชนิดที่ช่วยเพิ่มความรุนแรงของเชื้อ เป็นแบคทีเรียก่อโรคที่พบได้บ่อยและเป็นสาเหตุสำคัญของโรคติดเชื้อฉวยโอกาสในโรงพยาบาล โดยที่เชื้อจะมีการเจริญและเพิ่มจำนวนอยู่ในบริเวณที่มีความชื้น หรืออุปกรณ์ทางการแพทย์ เช่น เครื่องช่วยหายใจ เชื้อ P. aeruginosa มักจะทำให้เกิดการติดเชื้อในผู้ป่วยที่มีแผลบริเวณผิวหนัง แผลไฟไหม้ ผู้สูงอายุ ผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันต่ำหรือได้รับยากดภูมิคุ้มกัน เมื่อเชื้อเข้าสู่ร่างกายก็จะทำให้เกิดการติดเชื้อในกระแสเลือดและปอดอักเสบได้ง่าย นอกจากนี้คุณสมบัติที่สำคัญคือ P. aeruginosa มีการดื้อต่อยาโดยธรรมชาติ (intrinsic resistance) โดยเฉพาะยา beta-lactam และยังมีความสามารถในการรับคุณสมบัติการดื้อยาจากภายนอกเซลล์ (acquired resistance) ได้ดี ทำให้เชื้อมีคุณสมบัติดื้อยาหลายขนาน และผู้ป่วยมีอัตราการทุพพลภาพและอัตราการตายสูง¹

Acinetobacter baumannii

Acinetobacter baumannii เป็นเชื้อแบคทีเรียแกรมลบ รูปท่อน พบมากในสิ่งแวดล้อม และเป็นสาเหตุที่สำคัญของการติดเชื้อของผู้ป่วยในโรงพยาบาลโดยเฉพาะผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในหออภิบาลผู้ป่วยหนัก (Intensive Care Unit) การติดเชื้อที่พบบ่อย คือการติดเชื้อที่ผิวหนัง ทางเดินปัสสาวะ และ ทางเดินหายใจ (ventilator-associated pneumonia) นอกจากนี้ยังมีรายงานของการติดเชื้อ A. baumannii ในชุมชน (community-acquired A. baumannii) มากขึ้น ปัจจุบันเชื้อ A. baumannii ดื้อยาต้านจุลชีพเกือบทั้งหมดที่มีใช้อยู่ในโรงพยาบาล รวมทั้งยา carbapenem โดยมีกลไกในการดื้อยาหลายกลไกร่วมกัน ไม่ว่าจะเป็น การสร้างเอนไซม์ออกมาทำลายยา การลดการนำเข้าของยา และการขับยาออกนอกเซลล์ ทำให้เชื้อดื้อยาหลายขนาน²

5. เชื้อแบคทีเรียดื้อยาในสัตว์และสิ่งแวดล้อม

การดื้อยาต้านจุลชีพของเชื้อแบคทีเรีย จัดเป็นปัญหาที่สำคัญทางการแพทย์และสาธารณสุขในหลายประเทศทั่วโลก รวมทั้งประเทศไทย โรคติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรียดื้อยาทำให้ผู้ป่วยมีอัตราการทุพพลภาพและอัตราการตายสูง โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันต่ำ เช่น ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด ผู้ป่วยที่มีการเปลี่ยนถ่ายอวัยวะ หรือผู้ป่วยที่มีการให้เคมีบำบัด ในอดีต ปัญหาของเชื้อแบคทีเรียดื้อยาที่มีรายงานกันมากนั้น มักเป็นเชื้อที่พบในโรงพยาบาล เพราะเห็นได้ชัดเจนจากการเกิดปัญหาในการรักษา เนื่องจากเชื้อจะไม่ถูกยับยั้งหรือทำลายด้วยยาต้านจุลชีพเดิมที่เคยใช้ได้ผล อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบัน การดื้อยาต้านจุลชีพนั้น พบมากในเชื้อแบคทีเรียจากสัตว์และสิ่งแวดล้อมเช่นกัน สาเหตุส่วนหนึ่งเกิดจากการใช้ยาต้านจุลชีพในการรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียทั้งในคนและสัตว์ในปริมาณสูงรวมทั้งประชาชนสามารถซื้อยาต้านจุลชีพตามร้านขายยาทั่วไปโดยไม่ต้องมีใบสั่งแพทย์ส่งผลให้เชื้อแบคทีเรียก่อโรคและเชื้อประจำถิ่นเกิดการดื้อยาอย่างรวดเร็ว นอกจากนี้ในด้านอุตสาหกรรมการเลี้ยงสัตว์ยังมีการเติมยาต้านจุลชีพลงไปในอาหารสัตว์อีกด้วย ยาต้านจุลชีพเหล่านี้ส่วนใหญ่ก็จะมีการปนเปื้อนลงไปในสิ่งแวดล้อม ซึ่งจะไปกระตุ้นให้เชื้อแบคทีเรียในสิ่งแวดล้อมปรับตัวให้ดื้อต่อยา รายงานการศึกษาเชื้อดื้อยาในฟาร์มสุกรจากประเทศเดนมาร์ก ในช่วงเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2553 ถึงเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2554 พบว่าในฟาร์มสุกรที่มีการใช้ยา cephalosporin รุ่นที่ 3 หรือ 4 จะพบเชื้อ Escherichia coli ที่สร้างเอนไซม์ extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) ได้ร้อยละ 201 เชื้อแบคทีเรียดื้อยาเหล่านี้สามารถแพร่จากสิ่งแวดล้อมไปยังคนและสัตว์ได้ ทั้งการสัมผัสโดยตรง หรือผ่านทางการบริโภคอาหารและน้ำที่มีเชื้อดื้อยาปนเปื้อน หรือมีแมลงเป็นพาหะ (รูปที่ 5.1) เนื่องจากยีนที่ควบคุมการดื้อยามักพบอยู่ด้วยกันเป็นกลุ่ม และอยู่บนหน่วยพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้ (mobile genetic element) ดังนั้นการแพร่กระจายของเชื้อดื้อยาจึงเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว

6. การเป็นพาหะของเชื้อแบคทีเรียดื้อยาในคนในชุมชน

การเป็นพาหะ (carrier) ของเชื้อแบคทีเรียดื้อยา คือการที่บุคคลหนึ่งมีเชื้อดื้อยาอยู่ในร่างกาย แต่ไม่แสดงอาการของโรคออกมา โดยเชื้อดื้อยานั้นอาจเกิดจากการใช้ยาต้านจุลชีพที่ไม่เหมาะสม ส่งผลให้เกิดแรงกดดัน (selective pressure) ทำให้เชื้อแบคทีเรียประจำถิ่นเกิดการดื้อยาขึ้นมาได้ หรือเกิดจากการที่แบคทีเรียก่อโรคถ่ายทอดยีนดื้อยาให้กับแบคทีเรียประจำถิ่น ซึ่งมีหลักฐานทางวิชาการที่สนับสนุนว่ามีการถ่ายทอดยีนดื้อยาระหว่างแบคทีเรียชนิดต่าง ๆ ได้ทั้งสปีชีส์เดียวกันและต่างสปีชีส์ในระบบทางเดินอาหารในร่างกายคน เช่น การถ่ายทอดยีน bla_CTX-M-1 (กำหนดการสร้างเอนไซม์ extended-spectrum beta-lactamase, ESBL) ระหว่างเชื้อ Escherichia coli ในลำไส้ของผู้ป่วยที่พักรักษาตัวในโรงพยาบาลในประเทศนอร์เวย์ หรือการถ่ายทอดยีน bla_KPC (กำหนดการสร้างเอนไซม์ carbapenemase) จากเชื้อ Klebsiella pneumoniae ไปยัง E. coli ในลำไส้ของผู้ป่วยที่พักรักษาตัวในโรงพยาบาลในประเทศอิสราเอล^{3, 4}

สำหรับผู้อ่าน ควรมีความรู้เรื่องโครงสร้างของเชื้อแบคทีเรียเบื้องต้น และพื้นฐานทางด้านชีวเคมี ซึ่งจะทำให้มีความเข้าใจในการอ่านหนังสือเล่มนี้ได้ดีขึ้น

ผู้เขียนหวังเป็นอย่างยิ่งว่า หนังสือเล่มนี้จะเป็นประโยชน์ต่อนิสิต นักศึกษา รวมทั้งบุคลากรทางการแพทย์และสาธารณสุข ผู้ที่สนใจศึกษาเรื่องแบคทีเรียดื้อยา หากมีข้อผิดพลาดประการใด ผู้เขียนขอน้อมรับไว้เพื่อจะนำไปปรับปรุงแก้ไขในโอกาสต่อไป

เอกสารอ้างอิง

[1] Pang Z, Raudonis R, Glick BR, Lin TJ, Cheng Z. Antibiotic resistance inPseudomonas aeruginosa: mechanisms and alternative therapeutic strategies.Biotechnol Adv. 2019;37:177–92.

[2] Lee CR, Lee JH, Park M, Park KS, Bae IK, Kim YB, et al. Biology of Acinetobacterbaumannii: pathogenesis, antibiotic resistance mechanisms, and prospectivetreatment options. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:55.

[3] Goren MG, Carmeli Y, Schwaber MJ, Chmelnitsky I, Schechner V, Navon-VeneziaS. Transfer of carbapenem-resistant plasmid from Klebsiella pneumoniae ST258 to Escherichia coli in patient. Emerg Infect Dis. 2010;16:1014–7.

[4] Knudsen PK, Gammelsrud KW, Alfsnes K, Steinbakk M, Abrahamsen TG, Müller F,et al. Transfer of a bla_CTX-M-1-carrying plasmid between different Escherichia coli strains within the human gut explored by whole genome sequencinganalyses. Sci Rep. 2018;8:280.

ดื้อยา

นักเขียน