กระบวนการและการจัดตั้งหน่วยบริการ autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation สำหรับ lymphoma และ myeloma

การรักษาผู้ป่วยด้วยวิธี autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) เป็นวิธีการรักษาที่ให้ประโยชน์แก่ผู้ป่วยในหลายโรค โดยเฉพาะ lymphoma และ myeloma โดยเพิ่มโอกาสการหายขาดจากโรค หรือยืดระยะเวลาการรอดชีวิตของผู้ป่วย ตามลำดับ

ผู้เขียนตัดสินใจ เขียนหนังสือเล่มนี้เนื่องในโอกาสที่หน่วยปลูกถ่ายไขกระดูก โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวร ได้ดำเนินการรักษาโดยใช้วิธีดังกล่าวให้แก่ผู้ป่วยในเขตภาคเหนือตอนล่างมาแล้วมากกว่า 100 ราย ทำให้มีข้อมูลของคนไข้ในจำนวนที่มากพอในระดับหนึ่งเพื่อใช้เป็นข้อมูลอ้างอิงในการเขียน

โดยผู้เขียนพยายามบอกเล่าประสบการณ์ในการเริ่มต้นจัดตั้งหน่วยบริการ ตั้งแต่เริ่มต้นจัดตั้งทีมงาน การจัดหาครุภัณฑ์ ที่จำเป็น และพยายามอธิบายการดูแลรักษาผู้ป่วยด้วยวิธี ASCT ในทุกแง่มุม เน้นเฉพาะ autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation ซึ่งเป็นวิธีที่ใช้อยู่ในโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวร ในการรักษา lymphoma และ myeloma ตั้งแต่ขั้นตอนการเก็บเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดและการแช่แข็งเซลล์ ขั้นตอนการให้เคมีบำบัดขนาดสูง การคืนเซลล์ต้นกำเนิด การดูแลในช่วง neutropenia และการจัดหาผลิตภัณฑ์โลหิตเพื่อใช้ขณะให้การรักษา

สั่งซื้อหนังสือ

ทั้งนี้ผู้เขียนเชื่อว่าการรักษาด้วย วิธีการนี้เป็นสิ่งจำเป็นที่โรงพยาบาลที่รับรักษาผู้ป่วย lymphoma และ myeloma ควรจัดหาไว้ให้แก่ ผู้ป่วยที่อยู่ในความรับผิดชอบ เพื่อให้ผู้ป่วยสามารถเข้าถึงการรักษาได้อย่างทั่วถึง อย่างไรก็ดี การดำเนินการดังกล่าวต้องคำนึงถึงความคุ้มค่าในพื้นที่เป็นสำคัญ เนื้อหาภายในเล่มประกอบด้วยเรื่องราว 10 บท ได้แก่ 1. Overview 2. Stem cell mobilization / harvesting 3. Stem cell processing 4. Conditioning treatment 5. Stem cell infusion / engraftment 6. Neutropenic period / common complications 7. Blood product / supportive measures 8. Lymphoma 9. Myeloma 10. Cost analysis

1. Overview

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดโดยใช้เซลล์ของตนเองหรือที่เรียกว่า autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) เป็นวิธีการรักษาที่สำคัญในการดูแลผู้ป่วย lymphoma และ myeloma หลักการสำคัญของวิธีการรักษานี้ ได้แก่ การให้เคมีบำบัดขนาดสูง แก่คนไข้เพื่อกำจัดเซลล์มะเร็ง โดยทดแทนไขกระดูกที่ถูกทำลายด้วยเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ของคนไข้เองที่เก็บไว้แล้วก่อนหน้านั้น หรือที่เรียกรวมกันซึ่งอาจง่ายต่อความเข้าใจมากกว่าว่า “high-dose therapy with stem cell rescue” การรักษาดังกล่าวมีประโยชน์อย่างยิ่งในมะเร็งที่การตอบสนอง ต่อเคมีบำบัดขึ้นอยู่กับขนาดของยาเคมีบำบัดที่ให้ ดังเช่น lymphoma ยิ่งเพิ่มขนาดยา จำนวนการตายของเซลล์มะเร็งยิ่งเพิ่มมาก (dose-dependent tumor responsiveness) จนไม่เหลือเซลล์มะเร็ง ในร่างกายอีกหากเพิ่มขนาดเคมีบำบัดมากพอ1 ส่วนในกรณีของ myeloma การใช้ high-dose melphalan ทำให้จำนวนเซลล์มะเร็งลดลงไปอีกจากจำนวนที่เหลืออยู่ก่อนหน้าจากการใช้ conventional-dose chemotherapy จนทำให้เหลือเซลล์มะเร็งน้อยที่สุด หรือได้การตอบสนอง ที่ลึกที่สุด (deep response) ช่วยเพิ่มระยะเวลาการรอดชีวิตโดยปราศจากการลุกลามของโรค (progression-free survival; PFS) และระยะเวลาการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival; OS) ให้นานมากขึ้น2 แม้จะไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ก็ตาม ดังนั้นจะเห็นได้ว่า ASCT เป็นวิธีการรักษาที่จำเป็นในการใช้ดูแลผู้ป่วย lymphoma และ myeloma ซึ่งสถาบันหรือโรงพยาบาลที่ให้การรักษาผู้ป่วยดังกล่าวควรจัดให้มีการบริการวิธีนี้ไว้รองรับ เพื่อให้ผู้ป่วยสามารถเข้าถึงการรักษาได้อย่างทั่วถึง ทั้งนี้รวมถึงคุณภาพและความปลอดภัยในการบริการที่ต้องคำนึงถึง เนื่องจากการให้เคมีบำบัดขนาดสูงเป็นการรักษาที่มี ความเสี่ยงสูง อัตราการเสียชีวิตแตกต่างกันไปในแต่ละสถาบัน โดยทั่วไปอัตราการเสียชีวิตจาก ASCT (transplant-related mortality) ที่มีรายงานอยู่ในช่วงร้อยละ 2-6^1-4

โดยทั่วไปโรงพยาบาลที่มี hematologist ปฏิบัติงานในการให้เคมีบำบัดอยู่แล้วสามารถพัฒนาศักยภาพเพื่อให้บริการ ASCT ได้ เพียงแค่จัดให้มีหน่วยงานที่ให้บริการจัดเก็บเซลล์ต้นกำเนิด เม็ดเลือดขึ้นมาในโรงพยาบาลเท่านั้น หรืออาจใช้บริการของหน่วยจัดเก็บเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ของโรงพยาบาลอื่นที่อยู่ใกล้เคียง เพื่อใช้ทรัพยากรทางการแพทย์ร่วมกันให้ได้ประโยชน์สูงสุด ในส่วนงานบริการอื่นในกระบวนการ ASCT ได้แก่ การให้เคมีบำบัดขนาดสูง และการดูแลในช่วง ที่มี neutropenia สามารถใช้บุคลากร สถานที่ และครุภัณฑ์ที่มีอยู่เดิมสำหรับการดูแลผู้ป่วยมะเร็ง เม็ดเลือดขาวในการให้บริการเหล่านี้ได้ ทั้งนี้เราอาจพิจารณาแบ่งส่วนงานที่ให้บริการ ASCT ได้เป็น 3 งานหลัก ตามลักษณะของหน้าที่และความรับผิดชอบในกระบวนการ ได้แก่ หน่วยจัดเก็บเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (stem cell collection and processing unit) หอผู้ป่วยปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic stem cell transplant ward) และธนาคารเลือด (blood bank)

2. Stem cell mobilization / harvesting

วิธีการรักษาโดยใช้ autologous peripheral blood stem cell transplantation (autologous PBSCT) จำเป็นต้องอาศัยกระบวนการเหนี่ยวนำและเคลื่อนย้าย (mobilization) ให้เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic stem cell) ออกมาอยู่ในกระแสเลือดเพื่อทำการเก็บเกี่ยว (harvesting) จากกระแสเลือด ต่างจาก bone marrow harvesting ที่ใช้การเจาะดูดไขกระดูกโดยตรง โดยทั่วไปกระบวนการเคลื่อนย้ายดังกล่าวในศูนย์ปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดทั่วโลกอาศัยการ กระตุ้นด้วย growth factor (cytokine) ได้แก่ granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte macrophage colony-stimulating factor ซึ่งสถาบันส่วนใหญ่อาจใช้ G-CSF เพียง อย่างเดียว หรือใช้ G-CSF ตามหลังเคมีบำบัด รอจังหวะให้มีเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดเพิ่มมากขึ้นในกระแสเลือดแล้วจึงทำการเก็บเกี่ยวโดยใช้วิธี apheresis ทำการนับจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดให้ได้เพียงพอ แล้วจึงนำไปเก็บรักษาที่อุณหภูมิ -196oC เพื่อรอนำกลับมาให้แก่ผู้ป่วยต่อไป

3. Stem cell processing

ภายหลังการเก็บเกี่ยวเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในกระแสเลือดด้วยวิธี peripheral blood stem cell (PBSC) apheresis จนได้ถุงผลิตภัณฑ์เซลล์ต้นกำเนิด (stem cell product/ apheresis product/mononuclear cell (MNC) product) มาแล้ว ขั้นตอนต่อไปเป็นการเข้าสู่กระบวนการเตรียมผลิตภัณฑ์เพื่อการจัดเก็บ (stem cell processing) ได้แก่ กระบวนการเตรียมผลิตภัณฑ์สำหรับเก็บรักษาโดยการแช่แข็ง (cryopreservation) และการตรวจนับจำนวน product CD34+ cell (CD34+ cell dose) บางสถาบันยังมีขั้นตอนการทำ stem cell culture เพื่อยืนยันความสามารถในการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิด (engraftment potential) ใน stem cell product ก่อนนำไปใช้กับผู้ป่วย โดยโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวรมีเพียงขั้นตอนการตรวจสอบ viability ของเซลล์ต้นกำเนิดหลังการทำละลายจากการแช่แข็งด้วยการย้อม trypan blue เท่านั้น

กระบวนการแช่แข็งเซลล์เป็นกระบวนการถนอมเซลล์เพื่อเก็บเซลล์ไว้ใช้ในอนาคต โดยยังคงรักษาหน้าที่และคุณสมบัติที่สำคัญของเซลล์ไว้ได้ อย่างไรก็ดีในกรณีที่ไม่จำเป็นต้องเก็บเซลล์ไว้เป็นเวลานานก่อนคืนให้แก่ผู้ป่วย โดยเฉพาะในกรณีของ myeloma ที่ใช้ high-dose melphalan เป็น conditioning chemotherapy ซึ่งใช้เวลาการให้เคมีบำบัดเพียงหนึ่งวัน สามารถคืนเซลล์ให้คนไข้ได้เลยภายใน 48-72 ชั่วโมง หลังการเก็บเซลล์ ดังนั้นหลายสถาบันอาจไม่ทำกระบวนการแช่แข็งเซลล์ โดยทำการเก็บ stem cell product ไว้ที่อุณหภูมิ 4oC เท่านั้น (non-cryopreserved stem cell product) ทั้งนี้ตามรายงานยังคงได้ผลการรักษาที่ดี1-3 สำหรับโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวรมีผู้ป่วย myeloma ที่ใช้ non-cryopreserved product จำนวน 11 คน หรือคิดเป็นร้อยละ 18.3 ของจำนวน ผู้ป่วย myeloma ทั้งหมด ผู้ป่วยทั้งหมดยังคงได้ผลการรักษาที่ดี ค่ามัธยฐานของวันที่พบ ANC เพิ่มขึ้นมากกว่า 500 cell/cu mm (WBC engraftment) หลังได้รับเซลล์ต้นกำเนิดในวันที่ 11 [day(+11)]

4. Conditioning treatment

ขั้นตอน “conditioning” หรือ “ปรับสภาพ” เป็นขั้นตอนที่สำคัญในกระบวนการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดเพื่อปรับสภาวะของผู้ป่วยให้พร้อมก่อนเข้าสู่ขั้นตอนการให้เซลล์ต้นกำเนิด โดยทั่วไปในการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดสำหรับรักษามะเร็งทางโลหิตวิทยา เป้าหมายหลักของ conditioning treatment ได้แก่⁵ 1. การกำจัดเซลล์มะเร็งที่หลงเหลือให้หมดไป หรือลดเซลล์มะเร็งลงให้มากที่สุด 2. กดเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกัน (immunosuppression/immunoablation) ของ “ผู้รับ” ให้พร้อมรับเซลล์ต้นกำเนิดของ “ผู้ให้” โดยไม่เกิดการต่อต้าน (rejection) (เฉพาะใน allogeneic HSCT เท่านั้น)

5. Stem cell infusion / engraftment

Stem cell homing ภายหลังการให้ myeloablative conditioning treatment เพื่อกำจัดเซลล์มะเร็ง เรียบร้อยแล้ว กระบวนการ autologous stem cell infusion หรือ “stem cell rescue” เป็นขั้นตอนสำคัญลำดับถัดมาของกระบวนการ ASCT เพื่อทดแทนไขกระดูกที่ถูกทำลายไปพร้อมกับมะเร็ง โดยการให้เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่เก็บไว้ก่อนหน้านี้ผ่านทางกระแสเลือด ทั้งนี้เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดดังกล่าวสามารถเดินทางเข้าสู่ช่องว่างในไขกระดูก (bone marrow niche) ได้เองโดยกลไกธรรมชาติ ไม่จำเป็นต้องหาวิธีใส่เซลล์ต้นกำเนิดในไขกระดูกโดยตรง ข้อเท็จจริงนี้ค้นพบจากการทดลองในหนูที่ได้รับการ ฉายรังสีทำลายไขกระดูก โดยพบว่าเซลล์ไขกระดูกและเซลล์ม้ามของหนูตัวอื่นที่ให้เข้าไปทางกระแสเลือดสามารถเพิ่มจำนวนได้ในไขกระดูกของหนูที่ได้รับการฉายรังสี และทำให้หนูที่ได้รับการฉายรังสีมีชีวิต อยู่ได้^{6, 7}

6. Neutropenic period / common complications

การใช้ myeloablative conditioning chemotherapy ทำให้เกิด neutropenia ระยะหนึ่ง ก่อนที่ stem cell ที่คืนให้ผู้ป่วยจะเพิ่มจำนวนเพื่อสร้างไขกระดูกใหม่ กินเวลาจนถึง WBC engraftment จากข้อมูลการรักษา lymphoma และ myeloma ด้วย ASCT ของโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวร หลังให้ conditioning treatment และ stem cell infusion จำนวน WBC จะลดลงจนถึงจุดต่ำสุดและเพิ่มขึ้นภายในช่วงเวลาสั้น ๆ เฉลี่ย 11 วัน [day(0) จนถึง day(+11)] โดยมีค่ามัธยฐานของวันที่พบ ANC เพิ่มขึ้นมากกว่า 500 cell/cu mm (WBC engraftment) ในวันที่ 11 [day(+11)]1 ช่วงเวลาดังกล่าวเป็นช่วงเวลาสำคัญที่มีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนกับผู้ป่วยทั้งจาก toxicity ที่เกิดจาก high-dose chemotherapy ภาวะ pancytopenia และการติดเชื้อ

7. Blood product / supportive measures

Blood product ผลิตภัณฑ์โลหิตเป็นสิ่งจำเป็นในการใช้ประคับประคองผู้ป่วยที่ให้การรักษาด้วย ASCT ในระหว่างที่รอ hematopoietic engraftment ระบบการจัดเตรียมผลิตภัณฑ์โลหิตที่เหมาะสมสำหรับผู้ป่วย ASCT จึงมีความสำคัญสำหรับหน่วยบริการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด

Supportive measures ผู้ป่วย ASCT ทุกรายของโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวรได้รับ conditioning treatment และ stem cell infusion ภายในโรงพยาบาลแบบผู้ป่วยใน โดยใช้ห้องพิเศษเดี่ยวซึ่งอาจมีหรือไม่มีระบบ positive pressure และ high-efficiency particulate air filter/laminar air flow แล้วแต่ประเภทห้องว่างที่ได้ในขณะนั้น และอยู่ดูแลในโรงพยาบาลจนกว่าจะได้ WBC engraftment และอาการไม่พึงประสงค์จาก conditioning chemotherapy ลดลงหรือหายไป ทั้งนี้รายละเอียดของวิธีการดูแลอาจมีความแตกต่างกันในแต่ละสถาบัน13 รายละเอียดของการป้องกันและรักษาภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญสำหรับ ASCT บางส่วนอาจกล่าวไว้แล้วในบทก่อนหน้านี้

8. Lymphoma

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองเป็นมะเร็งทางโลหิตวิทยาที่พบบ่อยที่สุดในผู้ใหญ่ จัดเป็นมะเร็งที่มี การพยากรณ์โรคดีกว่ามะเร็งชนิดอื่นเนื่องจากเป็นมะเร็งที่ตอบสนองดีต่อเคมีบำบัด (chemo-sensitive tumor) โดยทั่วไปแม้ผู้ป่วยจะมาพบแพทย์ในระยะที่โรคลุกลามแล้วก็ยังได้ผลดีจากการรักษา high-dose therapy ร่วมกับ ASCT เป็นวิธีการรักษาที่สำคัญในการดูแลผู้ป่วย lymphoma โดยการรักษาดังกล่าว มีประโยชน์อย่างยิ่งในมะเร็งที่การตอบสนองต่อเคมีบำบัดขึ้นอยู่กับขนาดของยาเคมีบำบัดที่ให้ ยิ่งเพิ่มขนาดยาจำนวนการตายของเซลล์มะเร็งยิ่งเพิ่มมาก (dose-dependent tumor responsiveness)1 หากเพิ่มขนาดเคมีบำบัดให้มากพอโดยการใช้ high-dose chemotherapy มีโอกาสทำให้ไม่เหลือ เซลล์มะเร็งในร่างกายอีก โดย high-dose therapy ร่วมกับ ASCT สำหรับ lymphoma ช่วยเพิ่มจำนวนผู้ป่วยที่สามารถหายขาดจากโรคได้ (progression-free survival; PFS) และเพิ่มระยะเวลาการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival; OS) ของผู้ป่วย

9. Myeloma

myeloma จัดเป็นมะเร็งที่ไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ด้วย conventional treatment หลักการรักษาจึงเป็นการลดจำนวนเซลล์มะเร็งให้เหลือน้อยที่สุด หรือได้การตอบสนองที่ลึกที่สุด (deep response) ซึ่งจะทำให้ผู้ป่วยปลอดจากโรคและมีชีวิตอยู่ได้นานที่สุด หลักฐานจากการตรวจ minimal residual disease (MRD) ภายหลังการรักษาช่วยยืนยันหลักการดังกล่าว โดยผู้ป่วย myeloma ที่มี MRD-negative มีระยะเวลาการรอดชีวิตโดยปราศจากการลุกลามของโรค (progression-free survival; PFS) และระยะเวลาการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival; OS) มากกว่าผู้ป่วย MRD-positive1, 2 การใช้ high-dose melphalan ร่วมกับ ASCT ทำให้จำนวนเซลล์มะเร็งในตัวผู้ป่วยลดลงจากจำนวน ที่เหลืออยู่ก่อนหน้าจากการใช้ induction therapy จนทำให้เหลือเซลล์มะเร็งน้อยที่สุด แม้จะไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ก็ตาม

10. Cost analysis

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดเป็นกระบวนการรักษาที่มีค่าใช้จ่ายสูงเนื่องจากประกอบด้วยหลายขั้นตอน ใช้เวลาดำเนินการร่วมเดือน มีบุคลากรที่เกี่ยวข้องจำนวนมาก ใช้ครุภัณฑ์ที่ใช้เงิน ลงทุนสูง ต้องใช้ยาเคมีบำบัดขนาดสูงซึ่งมีราคาแพง อย่างไรก็ดีเมื่อเทียบกับประโยชน์ที่ได้นับเป็นการรักษาที่คุ้มค่า ปัจจุบันการทำ autologous PBSCT เป็นวิธีการที่นิยมทำอย่างแพร่หลาย เนื่องจากเป็นวิธีที่ง่ายและสะดวก ผู้ป่วยไม่ต้องเจ็บตัวจากการแทงเข็มเพื่อเจาะดูดไขกระดูกหากเลือกทำ bone marrow transplantation (BMT)

นอกจากนี้ในส่วนของค่าใช้จ่ายยังถูกกว่า autologous BMT เนื่องจากมีการฟื้นตัวของจำนวนเม็ดเลือดและเกล็ดเลือดที่เร็วกว่า ใช้เวลาอยู่ในโรงพยาบาลสั้นกว่า ทำให้มีค่าใช้จ่าย ในส่วนของ supportive care น้อยกว่า มีการศึกษาเปรียบเทียบต้นทุน (cost) ระหว่าง autologous PBSCT และ autologous BMT โดยรวบรวมข้อมูลจาก clinical trial ที่ทำใน 6 สถาบัน ในเยอรมัน อังกฤษ และเบลเยียม วิเคราะห์ข้อมูลผู้ป่วย relapsed lymphoma รวม 58 ราย พบว่าผู้ป่วย autologous PBSCT มีระยะเวลาการนอนในโรงพยาบาลสั้นกว่า (ค่ามัธยฐาน 17 วัน เทียบกับ 23 วัน [p = 0.002]) neutrophil และ platelet recovery เร็วกว่า ต้นทุนในการเก็บเซลล์ต้นกำเนิด (รวม filgrastim mobilization) ของ autologous PBSCT มีค่าเฉลี่ย 5,760 ดอลลาร์สหรัฐ ถูกกว่า autologous BMT ซึ่งมีต้นทุนเฉลี่ย 8,531 ดอลลาร์สหรัฐ โดย autologous PBSCT มีต้นทุนรวมเฉลี่ยต่อราย 45,792 ดอลลาร์สหรัฐ เทียบกับ 59,314 ดอลลาร์สหรัฐ โดยวิธี autologous BMT⁸

หนังสือเล่มนี้ไม่ขอกล่าวถึงการใช้ ASCT ในการรักษาโรคที่ไม่ใช่มะเร็ง ซึ่งหลายโรคประสบ ผลสำเร็จอย่างงดงามจากการรักษาด้วย ASCT และเป็นหัวข้อที่ทั่วโลกกำลังให้ความสนใจ และมี ความก้าวหน้าอย่างต่อเนื่อง แต่ปัจจุบันยังไม่ใช่การรักษาที่เป็นมาตรฐาน หลายโรคจำเป็นต้องใช้เทคโนโลยีและเงินลงทุนสูง โดยเฉพาะการรักษาด้วย ASCT ในโรคทางพันธุกรรม

เอกสารอิงอิง

1. Jantunen E, Itala M, Lehtinen T, Kuittinen O, Koivunen E, Leppa S, Juvonen E, Koistinen P, Wiklund T, Nousiainen T, Remes K, Volin L. Early treatment-related mortality in adult autologous stem cell transplant recipients: a nation-wide survey of 1482 transplanted patients. Eur J Haematol 2006:76:245–50.
2. Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E, Turesson I, Westin J, Nielsen JL, Wislöff F, Brinch L, Carlson K, 
   Carlsson M, Dahl IM, Gimsing P, Hippe E, Johnsen HE, Lamvik J, Löfvenberg E, Nesthus I, Rödjer S. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population-based study. Blood 2000;95:7-11.
3. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van Der Lelie H, Bron D, Sonneveld P,
   Gisselbrecht C, Cahn JY, Harousseau JL, Coiffier B, Biron P, Mandelli F, Chauvin F. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-
   sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1995;333:1540-5.
4. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, Casassus P, Maisonneuve H, 
   Facon T, Ifrah N, Payen C, Bataille R. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow
   transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-7.
5. Bensinger WI. High-dose preparatory regimens. In: Forman SJ, Negrin RS. Antin JH, Appelbaum FR, editors. Thomas’ hematopoietic cell transplantation, 5th ed. Singapore: Wiley Blackwell, 2016:223-31.
6. Lorenz E, Uphoff D, Reid TR, Shelton E. Modification of irradiation injury in mice and guinea pigs by bone marrow injections. J Natl Cancer Inst 1951;12:197-201.
7. Barnes DWH, Loutit JF. What is the recovery factor in spleen? Nucleonics 1954;12:68.
8. Smith TJ, Hillner BE, Schmitz N, Linch DC, Dreger P, Goldstone AH, Boogaerts MA, Ferrant A, Link H, Zander A, Yanovich S, Kitchin R, Erder MH. Economic analysis of a randomized clinical trial to compare filgrastim-mobilized peripheral-blood progenitor-cell transplantation and autologous bone marrow transplantation in patients with Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1997;15(1):5-10.