คนไทยเสียชีวิตจากเชื้อดื้อยา ปีละจำนวนมาก และมีแนวโน้นสูงขึ้น สาเหตุหลัก ๆ เกิดจากการที่เราใช้ยาฆ่าเชื้อ การดื้อยา กลไกการเกิดเชื้อดื้อยาที่สำคัญที่สุดนั้นเกิดจากการใช้ยาปฏิชีวนะที่ไม่เหมาะสม “แบคทีเรียดื้อยา” จัดเป็นปัญหาที่สำคัญทางการแพทย์ และสาธารณสุขทั่วโลก รวมทั้งประเทศไทย เนื่องจากจะส่งผลกระทบโดยตรงถึงคุณภาพชีวิตของประชาชน หนังสือเล่มนี้ ผู้เขียนได้เขียนขึ้นมาโดยรวบรวมเนื้อหาจากหลายแหล่ง ไม่ว่าจะเป็น ตำรา หนังสือ บทความทางวิชาการ หรือบทความวิจัยต่างๆ นอกจากนี้ ผู้เขียนยังได้นำองค์ความรู้ที่ได้รับจากการทำงานวิจัยมาเรียบเรียงอย่างเป็นลำดับขั้นตอน เพื่อใช้ประกอบในการเรียนการสอนในรายวิชา หรือการทำวิทยานิพนธ์ที่เกี่ยวข้องกับเชื้อแบคทีเรียดื้อยา
เนื้อหาของหนังสือเล่มนี้แบ่งได้เป็น 6 บท โดยใน 2 บทแรกกล่าวถึง ความรู้พื้นฐานของยาต้านจุลชีพและกลไกการดื้อยา อีก 2 บท เป็นเรื่องของการดื้อยาในแบคทีเรียก่อโรคที่พบบ่อย เนื่องจากเชื้อแบคทีเรียดื้อยาไม่ได้พบในผู้ป่วยเพียงในโรงพยาบาลเท่านั้น แต่พบในชุมชนมากขึ้นดังนั้น ใน 2 บทสุดท้าย ผู้เขียนจึงได้เพิ่มเติมข้อมูลเกี่ยวกับแบคทีเรียดื้อยาในแหล่งต่าง ๆทั้งในโรงพยาบาล ชุมชน สัตว์ และสิ่งแวดล้อม การเป็นพาหะเชื้อดื้อยาของคนในชุมชนเพื่อให้ผู้อ่านสามารถเรียนรู้ และทำความเข้าใจเกี่ยวกับแบคทีเรียดื้อยาในโลกปัจจุบันได้ดียิ่งขึ้น
แบคทีเรียดื้อยา
1. ยาต้านจุลชีพ
ยาต้านจุลชีพคือ สารที่มีฤทธิ์ในการทำลาย หรือยับยั้งการเจริญของเชื้อแบคทีเรียยาต้านจุลชีพหลายชนิดสร้างมาจากเชื้อแบคทีเรียในดิน (โดยเฉพาะแบคทีเรียในจีนัส Streptomyces spp., Actinomyces spp., Bacillus spp.) และเชื้อรา (Penicillium spp., Cephalosporium spp.) ยาบางชนิดได้มาจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของสารที่ได้จากธรรมชาติ เรียกว่ายาต้านจุลชีพกึ่งสังเคราะห์ (semisynthetic drug) เพื่อให้ได้คุณสมบัติตามที่ต้องการ เช่น มีความเป็นพิษต่ำ มีความเสถียรมากขึ้น หรือยาบางชนิดได้จากการสังเคราะห์ทางเคมีในห้องปฏิบัติการ (chemotherapeutic drug)
ยาต้านจุลชีพบางชนิดมีฤทธิ์ฆ่าหรือทำลายเชื้อ (bactericidal activity) ในขณะที่ยาบางชนิดมีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญของเชื้อ แต่ไม่สามารถทำลายเชื้อได้ (bacteriostatic activity) และให้ระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ เช่น กระบวนการฟาโกไซโตซิส ทำหน้าที่ทำลายเชื้อ ขอบเขตในการออกฤทธิ์ (spectrum of activity) ของยาต้านจุลชีพ มี 2 แบบ คือ ยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์กว้าง (broad-spectrum activity) และยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์แคบ (narrow-spectrum activity) ยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์กว้างคือ ยาที่สามารถทำลายหรือยับยั้งแบคทีเรียได้หลายชนิด เช่นยา tetracycline มีฤทธิ์ทำลายเชื้อแบคทีเรียแกรมบวก แกรมลบ รวมทั้ง Rickettsia spp.และ Mycoplasma spp. ส่วนยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์แคบ คือยาที่มีฤทธิ์ทำลายหรือยับยั้งแบคทีเรียได้จำกัด เช่น ยา vancomycin ซึ่งเป็นยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์ทำลายแบคทีเรียแกรมบวกเท่านั้น เนื่องจากโมเลกุลของยามีขนาดใหญ่ ไม่สามารถแพร่ผ่านผนังชั้นนอกของแบคทีเรียแกรมลบได้
ยาต้านจุลชีพที่ใช้ในการรักษาโรคติดเชื้อจากแบคทีเรีย
ยาต้านจุลชีพที่ใช้ในปัจจุบัน แบ่งออกได้เป็น 5 กลุ่ม ตามกลไกการออกฤทธิ์ ดังนี้
- ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ (Inhibitor of cell wall synthesis)
- ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างโปรตีน (Inhibitor of protein synthesis)
- ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างกรดนิวคลิอิค (Inhibitor of nucleic acid synthesis)
- ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างเมทาโบไลท์ที่จำเป็น (Inhibitor of essentialmetabolite synthesis)
- ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการทำงานของเซลล์เมมเบรน (Inhibitor of cell membrane function)
ยาต้านจุลชีพแบ่งได้เป็น 5 กลุ่ม ตามกลไกในการออกฤทธิ์ ได้แก่ ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างโปรตีน ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างกรดนิวคลิอิค ยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการสร้างเมทาโบไลท์ที่จำเป็นและยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งการทำงานของเซลล์เมมเบรนPABA: para-aminobenzoic acid; THFA: tetrahydrofolic acidLSPP: lincosamide, streptogramin, phenicol, pleuromutilin
2. กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพในเชื้อแบคทีเรีย
การดื้อยาต้านจุลชีพในเชื้อแบคทีเรีย เกิดจากการที่เชื้อแบคทีเรียมีการปรับตัวด้วยวิธีการต่าง ๆ ทำให้เชื้ออยู่รอดได้ในสภาวะที่มียาต้านจุลชีพ แบ่งได้เป็น 2 แบบ ได้แก่การดื้อยาโดยธรรมชาติ (intrinsic หรือ natural resistance) คือ การดื้อยาที่มีในเซลล์แบคทีเรียอยู่แล้ว และการดื้อยาที่ได้รับมาภายหลัง (acquired resistance) การดื้อยาที่ได้มาภายหลังนั้น อาจเกิดจากการกลายพันธุ์ (spontaneous mutation) บนโครโมโซม ทำให้เกิดการดื้อยา ซึ่งการกลายพันธุ์เพียงตำแหน่งเดียวก็อาจทำให้เกิดการดื้อยาได้ เช่น การดื้อยา fluoroquinolone การดื้อยาบางชนิดอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในหลายตำแหน่งบนโครโมโซมตัวอย่างเช่นการดื้อยา penicillin หรือ tetracycline ซึ่งกระบวนการกลายพันธุ์นั้นอาจใช้เวลานาน ทำให้การดื้อยาที่เกิดจากการกลายพันธุ์บนโครโมโซมพบไม่บ่อยนัก ส่วนใหญ่แล้วการดื้อยาที่ได้รับมาภายหลัง มักเกิดจากการที่แบคทีเรียได้รับยีนดื้อยามาจากภายนอกเซลล์ (acquisition of new gene) โดยผ่านทางการถ่ายทอดยีนในแนวราบซึ่งมีรายละเอียดดังนี้
3. กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพในเชื้อแบคทีเรียแกรมบวกที่พบบ่อย
ปัจจุบัน มีรายงานของโรคติดเชื้อแบคทีเรียดื้อยาต้านจุลชีพเพิ่มมากขึ้นทั่วโลกโดยเกิดจากการที่เชื้อมีการปรับตัวในหลาย ๆ วิธี เพื่อที่จะทำลายหรือลดประสิทธิภาพของยา การดื้อยาอาจเกิดขึ้นเองตามธรรมชาติของเชื้อนั้น ๆ หรืออาจเกิดภายใต้แรงกดดันจากการใช้ยาต้านจุลชีพ (selective pressure) เชื้อแบคทีเรียหลายสปีชีส์มีการดื้อยาหลายขนาน (multidrug resistance) ซึ่งเป็นปัญหาสำคัญทางการแพทย์และสาธารณสุข นอกจากนี้ยังพบว่าเชื้อดื้อยามีการแพร่กระจายอย่างรวดเร็วทั้งในโรงพยาบาลและในชุมชน ส่งผลให้ค่าใช้จ่ายในการรักษา อัตราการทุพพลภาพ และอัตราการตายสูงขึ้น ในบทนี้จะขอกล่าวถึงกลไกการดื้อยาในแบคทีเรียแกรมบวกดื้อยาที่พบบ่อย ได้แก่ Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. และ Staphylococcus aureus
4. กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพในเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่พบบ่อย
แบคทีเรียแกรมลบดื้อยาต้านจุลชีพที่มีีความสำคัญทางการแพทย์ และเป็นสาเหตุของโรคติดเชื้อในคนที่พบได้บ่อย ได้แก่ Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa และ Acinetobacter baumannii
Enterobacteriaceae
เชื้อแบคทีเรียในวงศ์ Enterobacteriaceae เป็นแบคทีเรียแกรมลบ รูปท่อนมีการดำรงชีวิตแบบใช้หรือไม่ใช้ออกซิเจนก็ได้ (facultative anaerobe) เจริญเติบโตง่ายพบได้ทั่วไปในสิ่งแวดล้อม รวมทั้งเป็นเชื้อประจำถิ่นในลำไส้ของคนและสัตว์หลายชนิด ตัวอย่างของเชื้อในกลุ่มนี้ ได้แก่ Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Morganella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. โดยเชื้อที่เป็นสาเหตุของโรคติดเชื้อในคนที่พบบ่อยได้แก่ E. coli และ Klebsiella pneumoniae เชื้อในวงศ์ Enterobacteriaceae เป็นสาเหตุสำคัญของการติดเชื้อทั้งในโรงพยาบาลและชุมชน โดยพบว่าทำให้เกิดการติดเชื้อในคนและสัตว์ในหลายระบบของร่างกาย เช่น การติดเชื้อที่ผิวหนัง ระบบทางเดินอาหาร ทางเดินปัสสาวะ ทางเดินหายใจ รวมไปถึงการติดเชื้อในช่องท้อง ระบบประสาท และในกระแสเลือด ฯลฯ ปัจจุบันมีรายงานการพบเชื้อ Enterobacteriaceae ดื้อยาหลายขนานเกิดขึ้นจำนวนมากทำให้การรักษาไม่ได้ผล กลไกการดื้อยาแต่ละชนิดก็จะต่างกันออกไป ในบทนี้จะกล่าวถึงกลไกการดื้อยา beta-lactam และ colistin
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa เป็นแบคทีเรียแกรมลบ รูปท่อน มีการดำรงชีวิตแบบใช้ออกซิเจนเท่านั้น (obligate aerobe) พบได้ทั่วไปในสิ่งแวดล้อม พืช สัตว์ คน เจริญได้แม้ในที่ที่มีสารอาหารจำกัด สามารถสร้างสารพิษ และเอนไซม์หลายชนิดที่ช่วยเพิ่มความรุนแรงของเชื้อ เป็นแบคทีเรียก่อโรคที่พบได้บ่อยและเป็นสาเหตุสำคัญของโรคติดเชื้อฉวยโอกาสในโรงพยาบาล โดยที่เชื้อจะมีการเจริญและเพิ่มจำนวนอยู่ในบริเวณที่มีความชื้น หรืออุปกรณ์ทางการแพทย์ เช่น เครื่องช่วยหายใจ เชื้อ P. aeruginosa มักจะทำให้เกิดการติดเชื้อในผู้ป่วยที่มีแผลบริเวณผิวหนัง แผลไฟไหม้ ผู้สูงอายุ ผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันต่ำหรือได้รับยากดภูมิคุ้มกัน เมื่อเชื้อเข้าสู่ร่างกายก็จะทำให้เกิดการติดเชื้อในกระแสเลือดและปอดอักเสบได้ง่าย นอกจากนี้คุณสมบัติที่สำคัญคือ P. aeruginosa มีการดื้อต่อยาโดยธรรมชาติ (intrinsic resistance) โดยเฉพาะยา beta-lactam และยังมีความสามารถในการรับคุณสมบัติการดื้อยาจากภายนอกเซลล์ (acquired resistance) ได้ดี ทำให้เชื้อมีคุณสมบัติดื้อยาหลายขนาน และผู้ป่วยมีอัตราการทุพพลภาพและอัตราการตายสูง1
Acinetobacter baumannii
Acinetobacter baumannii เป็นเชื้อแบคทีเรียแกรมลบ รูปท่อน พบมากในสิ่งแวดล้อม และเป็นสาเหตุที่สำคัญของการติดเชื้อของผู้ป่วยในโรงพยาบาลโดยเฉพาะผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในหออภิบาลผู้ป่วยหนัก (Intensive Care Unit) การติดเชื้อที่พบบ่อย คือการติดเชื้อที่ผิวหนัง ทางเดินปัสสาวะ และ ทางเดินหายใจ (ventilator-associated pneumonia) นอกจากนี้ยังมีรายงานของการติดเชื้อ A. baumannii ในชุมชน (community-acquired A. baumannii) มากขึ้น ปัจจุบันเชื้อ A. baumannii ดื้อยาต้านจุลชีพเกือบทั้งหมดที่มีใช้อยู่ในโรงพยาบาล รวมทั้งยา carbapenem โดยมีกลไกในการดื้อยาหลายกลไกร่วมกัน ไม่ว่าจะเป็น การสร้างเอนไซม์ออกมาทำลายยา การลดการนำเข้าของยา และการขับยาออกนอกเซลล์ ทำให้เชื้อดื้อยาหลายขนาน2
5. เชื้อแบคทีเรียดื้อยาในสัตว์และสิ่งแวดล้อม
การดื้อยาต้านจุลชีพของเชื้อแบคทีเรีย จัดเป็นปัญหาที่สำคัญทางการแพทย์และสาธารณสุขในหลายประเทศทั่วโลก รวมทั้งประเทศไทย โรคติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรียดื้อยาทำให้ผู้ป่วยมีอัตราการทุพพลภาพและอัตราการตายสูง โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันต่ำ เช่น ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด ผู้ป่วยที่มีการเปลี่ยนถ่ายอวัยวะ หรือผู้ป่วยที่มีการให้เคมีบำบัด ในอดีต ปัญหาของเชื้อแบคทีเรียดื้อยาที่มีรายงานกันมากนั้น มักเป็นเชื้อที่พบในโรงพยาบาล เพราะเห็นได้ชัดเจนจากการเกิดปัญหาในการรักษา เนื่องจากเชื้อจะไม่ถูกยับยั้งหรือทำลายด้วยยาต้านจุลชีพเดิมที่เคยใช้ได้ผล อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบัน การดื้อยาต้านจุลชีพนั้น พบมากในเชื้อแบคทีเรียจากสัตว์และสิ่งแวดล้อมเช่นกัน สาเหตุส่วนหนึ่งเกิดจากการใช้ยาต้านจุลชีพในการรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียทั้งในคนและสัตว์ในปริมาณสูงรวมทั้งประชาชนสามารถซื้อยาต้านจุลชีพตามร้านขายยาทั่วไปโดยไม่ต้องมีใบสั่งแพทย์ส่งผลให้เชื้อแบคทีเรียก่อโรคและเชื้อประจำถิ่นเกิดการดื้อยาอย่างรวดเร็ว นอกจากนี้ในด้านอุตสาหกรรมการเลี้ยงสัตว์ยังมีการเติมยาต้านจุลชีพลงไปในอาหารสัตว์อีกด้วย ยาต้านจุลชีพเหล่านี้ส่วนใหญ่ก็จะมีการปนเปื้อนลงไปในสิ่งแวดล้อม ซึ่งจะไปกระตุ้นให้เชื้อแบคทีเรียในสิ่งแวดล้อมปรับตัวให้ดื้อต่อยา รายงานการศึกษาเชื้อดื้อยาในฟาร์มสุกรจากประเทศเดนมาร์ก ในช่วงเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2553 ถึงเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2554 พบว่าในฟาร์มสุกรที่มีการใช้ยา cephalosporin รุ่นที่ 3 หรือ 4 จะพบเชื้อ Escherichia coli ที่สร้างเอนไซม์ extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) ได้ร้อยละ 201 เชื้อแบคทีเรียดื้อยาเหล่านี้สามารถแพร่จากสิ่งแวดล้อมไปยังคนและสัตว์ได้ ทั้งการสัมผัสโดยตรง หรือผ่านทางการบริโภคอาหารและน้ำที่มีเชื้อดื้อยาปนเปื้อน หรือมีแมลงเป็นพาหะ (รูปที่ 5.1) เนื่องจากยีนที่ควบคุมการดื้อยามักพบอยู่ด้วยกันเป็นกลุ่ม และอยู่บนหน่วยพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้ (mobile genetic element) ดังนั้นการแพร่กระจายของเชื้อดื้อยาจึงเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว
6. การเป็นพาหะของเชื้อแบคทีเรียดื้อยาในคนในชุมชน
การเป็นพาหะ (carrier) ของเชื้อแบคทีเรียดื้อยา คือการที่บุคคลหนึ่งมีเชื้อดื้อยาอยู่ในร่างกาย แต่ไม่แสดงอาการของโรคออกมา โดยเชื้อดื้อยานั้นอาจเกิดจากการใช้ยาต้านจุลชีพที่ไม่เหมาะสม ส่งผลให้เกิดแรงกดดัน (selective pressure) ทำให้เชื้อแบคทีเรียประจำถิ่นเกิดการดื้อยาขึ้นมาได้ หรือเกิดจากการที่แบคทีเรียก่อโรคถ่ายทอดยีนดื้อยาให้กับแบคทีเรียประจำถิ่น ซึ่งมีหลักฐานทางวิชาการที่สนับสนุนว่ามีการถ่ายทอดยีนดื้อยาระหว่างแบคทีเรียชนิดต่าง ๆ ได้ทั้งสปีชีส์เดียวกันและต่างสปีชีส์ในระบบทางเดินอาหารในร่างกายคน เช่น การถ่ายทอดยีน blaCTX-M-1 (กำหนดการสร้างเอนไซม์ extended-spectrum beta-lactamase, ESBL) ระหว่างเชื้อ Escherichia coli ในลำไส้ของผู้ป่วยที่พักรักษาตัวในโรงพยาบาลในประเทศนอร์เวย์ หรือการถ่ายทอดยีน blaKPC (กำหนดการสร้างเอนไซม์ carbapenemase) จากเชื้อ Klebsiella pneumoniae ไปยัง E. coli ในลำไส้ของผู้ป่วยที่พักรักษาตัวในโรงพยาบาลในประเทศอิสราเอล3, 4
สำหรับผู้อ่าน ควรมีความรู้เรื่องโครงสร้างของเชื้อแบคทีเรียเบื้องต้น และพื้นฐานทางด้านชีวเคมี ซึ่งจะทำให้มีความเข้าใจในการอ่านหนังสือเล่มนี้ได้ดีขึ้น
ผู้เขียนหวังเป็นอย่างยิ่งว่า หนังสือเล่มนี้จะเป็นประโยชน์ต่อนิสิต นักศึกษา รวมทั้งบุคลากรทางการแพทย์และสาธารณสุข ผู้ที่สนใจศึกษาเรื่องแบคทีเรียดื้อยา หากมีข้อผิดพลาดประการใด ผู้เขียนขอน้อมรับไว้เพื่อจะนำไปปรับปรุงแก้ไขในโอกาสต่อไป
เอกสารอ้างอิง
[1] Pang Z, Raudonis R, Glick BR, Lin TJ, Cheng Z. Antibiotic resistance inPseudomonas aeruginosa: mechanisms and alternative therapeutic strategies.Biotechnol Adv. 2019;37:177–92.
[2] Lee CR, Lee JH, Park M, Park KS, Bae IK, Kim YB, et al. Biology of Acinetobacterbaumannii: pathogenesis, antibiotic resistance mechanisms, and prospectivetreatment options. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:55.
[3] Goren MG, Carmeli Y, Schwaber MJ, Chmelnitsky I, Schechner V, Navon-VeneziaS. Transfer of carbapenem-resistant plasmid from Klebsiella pneumoniae ST258 to Escherichia coli in patient. Emerg Infect Dis. 2010;16:1014–7.
[4] Knudsen PK, Gammelsrud KW, Alfsnes K, Steinbakk M, Abrahamsen TG, Müller F,et al. Transfer of a blaCTX-M-1-carrying plasmid between different Escherichia coli strains within the human gut explored by whole genome sequencinganalyses. Sci Rep. 2018;8:280.
นักเขียน
รองศาสตราจารย์ ดร.พรรณนิกา ฤตวิรุฬห์
ภาควิชาจุลชีววิทยาและปรสิตวิทยา
คณะวิทยาศาสตร์การแพทย์
มหาวิทยาลัยนเรศวร
